Tsunade es la Godaime Hokage, la nieta del Primer Hokage, la sobrina nieta del Segundo Hokage, la hermana mayor de Navaki, un posible miembro del Clan Senju y la novia de Dana. Solía formar parte de un equipo con Jiraiya y Orochimaru y era una Sannin con ellos. También es conocida en todo el mundo shinobi por su habilidad en medicina y Taijutsu. Tsunade apoya mucho a Naruto, tal vez por el hecho de que es muy parecido a Navaki y Dan (todos tienen su propio sueño de convertirse en Hokage). Se conocieron cuando Naruto está aprendiendo el Rasengan. Naruto no quería que Tsunade se convirtiera en Hokage. Apostaron que en una semana Uzumaki aprendería el Rasengan. Una semana después, se encontraron con Orochimaru y Kabuto. Durante la pelea, Naruto utilizó su Rasengan sobre Kabuto. Entonces ganó la discusión y salvó la vida de Tsunade. Ella le dio su collar y le dijo que creía en él.